專技高考-藥師藥理學與藥物化學107 年第 58 題單選題
下列中樞神經作用藥物，何者最難溶於強鹼溶液？
Atiagabine
Bphenytoin
Ccodeine正確答案
Dmorphine
C正確答案
酸性藥物易溶於強鹼，含弱鹼性(胺)或無酸性基團者難溶；codeine因酚羥基被甲基化、缺乏游離酸性基，最難溶於強鹼。
為什麼答案是 C
Codeine是morphine的3-O-甲基醚，原本酚羥基被甲基封住，僅剩弱鹼性叔胺，缺乏可被強鹼解離的酸性基團，故在強鹼溶液中最難溶解，為正解。
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完整詳解
Pro · 無限重點 酸性藥物易溶於強鹼，含弱鹼性(胺)或無酸性基團者難溶；codeine因酚羥基被甲基化、缺乏游離酸性基，最難溶於強鹼。
問「最難溶於強鹼」=找最沒有酸性基團者。比較morphine與codeine：morphine有酚-OH(酸性可溶鹼)，codeine被甲基封住→codeine最難溶。
逐選項分析
A✕
Tiagabine結構含羧酸基(carboxylic acid)，屬酸性藥物，在強鹼溶液中可形成鹽類而溶解，故易溶於強鹼，非答案。
B✕
Phenytoin為乙內醯脲(hydantoin)結構，其imide-NH具弱酸性(pKa約8.3)，在強鹼下解離成鈉鹽而溶解，臨床即用sodium salt製劑，故易溶於強鹼。
C✓ 正確
Codeine是morphine的3-O-甲基醚，原本酚羥基被甲基封住，僅剩弱鹼性叔胺，缺乏可被強鹼解離的酸性基團，故在強鹼溶液中最難溶解，為正解。
D✕ 陷阱
Morphine保有游離酚羥基(phenolic-OH)具弱酸性，在強鹼中可解離成酚鹽而增加溶解度；相較codeine較易溶於鹼，故非最難溶者，屬干擾選項。
酸鹼性基團與溶解度判斷
| 藥物 | 酸性基團 | 鹼性基團 | 強鹼中溶解度 |
|---|
| Tiagabine | 羧酸 | 無顯著 | 易溶 |
| Phenytoin | imide-NH | 無 | 易溶(鈉鹽) |
| Morphine | 酚-OH | 叔胺 | 可溶 |
| Codeine | (被甲基化)無 | 叔胺 | 最難溶 |
morphine與codeine結構極相似，差別僅在codeine的3位酚羥基被甲基化。考生易把兩者都當鴉片類混為一談；關鍵在『游離酚-OH』是否存在，有則酸性可溶於強鹼，無則最難溶。 
