專技高考-藥師(一)藥學(一)(包括藥理學與藥物化學)114 年第 65 題單選題
GLP-1(7-36) 的肽序列半衰期僅為 1~2 分鐘。下列 GLP-1 analogues 何者之半衰期最長?
Aexenatide
Bliraglutide
Clixisenatide
Dsemaglutide正確答案
D正確答案
GLP-1 analogues 半衰期比較：semaglutide 因雙重白蛋白結合+DPP-4抗性修飾，半衰期長達約165小時（約1週），為最長。
為什麼答案是 D
Semaglutide未在附圖中單獨呈現，但其結構特徵為：第8位Aib（α-methylalanine）取代Ala增強DPP-4抗性；第26位Lys連接含兩個Glu間隔臂+mini-PEG連接臂的C18脂肪二酸鏈，白蛋白結合力遠強於liraglutide；第34位Arg取代Lys防止非目標位點脂肪酸連接。此多重修飾使半衰期長達約165小時，可每週皮下注射一次，為四者中最長。
載入中…
完整詳解
Pro · 無限重點 GLP-1 analogues 半衰期比較：semaglutide 因雙重白蛋白結合+DPP-4抗性修飾，半衰期長達約165小時（約1週），為最長。
圖中 B(liraglutide) 有C16脂肪酸鏈；semaglutide(D) 未在圖中但有更長C18脂肪二酸鏈+PEG連接臂，半衰期最長可每週給藥一次，直接選D。
逐選項分析
A✕
圖A為exenatide：從圖可見序列從His(7)起，第8位為Gly(標記箭頭)取代Ala以抵抗DPP-4水解，C端延伸至Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser共39個胺基酸。半衰期約2.4小時，每日注射兩次，遠短於semaglutide。
B✕ 陷阱
圖B為liraglutide：第26位Lys（紅字標記）連接C16脂肪酸鏈（圖示左上方-CH2鏈末端為CH3），第34位Arg（紅字）替換Lys，透過與白蛋白可逆結合延長半衰期至約13小時，每日注射一次。但仍短於semaglutide。
C✕
圖C為lixisenatide：第8位Gly（紅字箭頭標記）取代Ala，C端在Pro位置後加上Ser-Lys及6個額外Lys殘基（圖示右下紅字Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys），為exenatide衍生物，半衰期約3小時，每日注射一次，短於semaglutide。
D✓ 正確
Semaglutide未在附圖中單獨呈現，但其結構特徵為：第8位Aib（α-methylalanine）取代Ala增強DPP-4抗性；第26位Lys連接含兩個Glu間隔臂+mini-PEG連接臂的C18脂肪二酸鏈，白蛋白結合力遠強於liraglutide；第34位Arg取代Lys防止非目標位點脂肪酸連接。此多重修飾使半衰期長達約165小時，可每週皮下注射一次，為四者中最長。
GLP-1 analogues 重要修飾與半衰期比較
| 藥物 | 關鍵修飾 | 半衰期 | 給藥頻率 |
|---|
| GLP-1(7-36) | 天然序列 | 1~2分鐘 | - |
| exenatide | 第8位Gly取代(DPP-4抗性)；C端延伸(39AA) | ~2.4小時 | 每日兩次 |
| liraglutide | 第8位Ala保留；第26位Lys接C16脂肪酸；第34位Arg取代Lys | ~13小時 | 每日一次 |
| lixisenatide | 第8位Gly取代；C端加6個Lys | ~3小時 | 每日一次 |
| semaglutide | 第8位Aib取代；第26位Lys接C18脂肪二酸+PEG連接臂；第34位Arg取代Lys | ~165小時 | 每週一次 |
liraglutide也有脂肪酸白蛋白結合設計，容易被誤認為半衰期最長。關鍵區別在於semaglutide使用更長的C18脂肪二酸加PEG連接臂，白蛋白結合更強且不易被DPP-4降解（第8位Aib修飾），導致半衰期從13小時跳升至165小時，可達每週給藥頻率。 
