專技高考-藥師(一)藥理學與藥物化學111 年第 56 題單選題
下圖化合物的X為何種取代基時，其鎮靜安眠藥效最強？
C正確答案
苯二氮平類(Benzodiazepine)藥物SAR：5-苯環的鄰位(ortho)取代基電負性越強、吸電子能力越大，鎮靜活性越強；鹵素(Cl、F)取代效果最佳。
為什麼答案是 C
鄰位Cl為吸電子鹵素取代基，提高5-苯環的疏水性與適度的電子缺乏性，使化合物與GABA-A受體BZD結合位高親和力，此即diazepam等臨床藥物之構型，鎮靜效果最強。
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完整詳解
Pro · 無限重點 苯二氮平類(Benzodiazepine)藥物SAR：5-苯環的鄰位(ortho)取代基電負性越強、吸電子能力越大，鎮靜活性越強；鹵素(Cl、F)取代效果最佳。
圖中結構為1,4-benzodiazepine骨架，7位有Cl，5位接苯環的鄰位X。BZD藥效SARortho位鹵素>>甲基>甲氧基>氨基，選Cl(C)。
逐選項分析
A✕ 陷阱
OCH3為供電子基(electron-donating group)，增加苯環電子密度，降低與受體的結合親和力，鎮靜效果較弱，為常見陷阱選項。
B✕
NH2為強供電子基，親脂性低且電子效應不利於GABA-A受體結合，在BZD的SAR研究中鎮靜活性最差。
C✓ 正確
鄰位Cl為吸電子鹵素取代基，提高5-苯環的疏水性與適度的電子缺乏性，使化合物與GABA-A受體BZD結合位高親和力，此即diazepam等臨床藥物之構型，鎮靜效果最強。
D✕
CH3為弱供電子烷基，雖增加疏水性，但吸電子能力遠不及鹵素，鎮靜活性中等，弱於Cl取代。
1,4-Benzodiazepine 5-苯環鄰位取代基與鎮靜活性SAR
| 取代基X | 電子效應 | 相對鎮靜活性 | 代表藥物 |
|---|
| F（氟） | 強吸電子 | 最強 | Flurazepam |
| Cl（氯） | 吸電子 | 強 | Diazepam, Chlordiazepoxide |
| CH3（甲基） | 弱供電子 | 中等 | 部分實驗化合物 |
| OCH3（甲氧基） | 供電子 | 弱 | — |
| NH2（氨基） | 強供電子 | 最弱 | — |
考生常誤選OCH3（甲氧基），認為增加氧原子可能增強與受體氫鍵，但實際SAR顯示5-苯環鄰位需要「吸電子+適度疏水」特性，供電子基反而降低活性；另外勿將「7位」與「5-苯環鄰位」兩個SAR位點混淆。 
